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李婷婷和何善平课题组在KSHV相关肿瘤治疗中取得重要进展

来源:0638太阳集团官网日期:2023年09月11日 10:55浏览数:

卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)是一种人类致癌病毒,其生命周期包含潜伏期和裂解期。原发性渗出性淋巴瘤 (Primary effusion lymphoma,PEL)是由KSHV潜伏感染的侵袭性B细胞系淋巴瘤。KSHV在大部分PEL细胞中始终保持潜伏状态,这对KSHV诱导的相关肿瘤的治疗构成了极大威胁。


“激活并杀死”(shock and kill)策略是由北卡罗来纳大学的研究团队在2012年提出,旨在消除宿主细胞内处于潜伏期的HIV。与此类似,在肿瘤细胞中诱导病毒裂解再激活,也是一种潜在的抗肿瘤策略。受此概念的启发,太阳城集团李婷婷和何善平课题组提出通过诱导潜伏期KSHV进入裂解复制期,从而靶向治疗KSHV相关肿瘤的策略。


已有研究表明,氧化应激是PEL患者的临床标志之一,也是诱导KSHV再激活的最强诱因之一。与之不同的是,李婷婷和何善平团队发现过氧化氢(H2O2)以剂量依赖性方式抑制KSHV阴性而非阳性B淋巴瘤细胞的增殖及存活。进一步研究表明,KSHV编码的潜伏期基因产物vFLIP和microRNAs簇通过激活NF‐κB信号通路,从而上调叉头框蛋白O1(FoxO1)和FoxO3,并进一步增强宿主细胞的抗氧化防御能力,这对清除KSHV潜伏感染的B淋巴瘤细胞中的ROS至关重要。具体来说,FoxO1或FoxO3的特异性小分子抑制剂AS1842856或shRNAs介导的功能性敲低显著降低PEL细胞的抗氧化能力,从而增加细胞内ROS水平,并进一步诱导KSHV再激活,并最终抑制PEL的发生发展。


综上所述,抑制FoxO1或FoxO3蛋白能显著增加细胞内ROS水平,从而诱导KSHV进入裂解复制期,并最终抑制PEL的发生发展,这为PEL肿瘤的治疗提供了新靶标、新策略和新思路。此外,该研究成果有望进一步扩展到其他病毒相关疾病的治疗。

1:靶向FoxO蛋白诱导KSHV裂解复制的示意图

相关工作发表在PLoS Pathogens和Journal of Medical Virology上,太阳城集团李婷婷教授和何善平教授为共同通讯作者,硕士生蓝俊刚及博士生王叶情和岳树盛为论文的共同第一作者。以上工作受到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年科学基金、湖南省教育厅重点项目和湖南省科技计划等项目资助。

 

文章链接:https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011581

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.28676

 

 

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